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制药工程导论-化学制药技术与工程

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内容提示: 制药工程导论化学制药技术与工程四川大学化工学院制药与生物工程系 目录化学药物与化学制药技术概述1化学药物合成及工艺基本原理2药物的生产及工艺优化3化学制药设备及车间工艺设计4化学药物生产现状和发展前景5 2. 1 化学药物与化学制药技术概述药物的定义药物的分类化学药物的定义及特点化学制药技术的研究范围化学制药技术的研究过程与内容 药物 (Drug)药物(Dru g ) : 药物是人类用来预防、 治疗、 诊断疾病、 或为了 调节人体功能, 提高生活质量, 保持身体健康的特殊化学品。无论是天然药物( 植物药、 抗生素、 生化药物) 、 合成药物和...

文档格式:PDF| 浏览次数:23| 上传日期:2015-01-06 19:34:28| 文档星级:
制药工程导论化学制药技术与工程四川大学化工学院制药与生物工程系 目录化学药物与化学制药技术概述1化学药物合成及工艺基本原理2药物的生产及工艺优化3化学制药设备及车间工艺设计4化学药物生产现状和发展前景5 2. 1 化学药物与化学制药技术概述药物的定义药物的分类化学药物的定义及特点化学制药技术的研究范围化学制药技术的研究过程与内容 药物 (Drug)药物(Dru g ) : 药物是人类用来预防、 治疗、 诊断疾病、 或为了 调节人体功能, 提高生活质量, 保持身体健康的特殊化学品。无论是天然药物( 植物药、 抗生素、 生化药物) 、 合成药物和基因工程药物, 就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。 药物的分类及比例1. 中药和天然药物1. 中药和天然药物2. 化学合成药品2. 化学合成药品3. 生物制品3. 生物制品65%以上中药材、 中药饮品、 中成药化学原料药及其制剂抗生素、 生化药品、 放射性药品、 血清疫苗、 血液制品 目前防治甲型H1N1流感的药物中药和天然药物:中药汤剂生物药物:甲型H1 N 1 流感爆发以来, 全球范围内确诊病例增长迅速, 国际社会全力加快甲型H1 N 1 流感疫苗的研发工作。 20 0 9 年9 月2日, 国家食品药品监督管理局批准了 北京科兴甲型H1 N 1流感疫苗注册申请。目前国内已有超过一千万人接种了 甲型H1 N 1流感疫苗。 化学合成药物:世界卫生组织认可推荐的治疗药品:一是罗氏公司的“ 达菲” (奥司 他韦)二是葛兰素史克公司的“ 乐感清” “ 依乐韦” (扎那米韦吸入粉雾剂)。 化学药物的定义及特点化学药物: 通过化学合成的手段来获得的药物药效成分。是人工合成得到的、 自然界不存在的。人工合成产物和天然产物的区别和联系 两组容易混淆的概念化学药物≠西药天然产物药物≠中药前者是按生产制备技术来划分后者是按各自的医药学理论来划分 化学制药--综合性的应用学科工程学有机化学化工过程与设备化工原理药物化学化学制药技术技术化学制药其它相关学科 化学药物的起源、 发展和内涵起源晚于天然产物的应用发现阶段: 1 9 世纪末至2 0 世纪3 0 年代局限于对已知物质的研究, 发现可能的药用价值。如从有机染料中发现磺胺类的抗菌药。发展阶段设计阶段 发展阶段2 0 世纪3 0 ~ 60 年代合成药物大量涌现Dom ag k将白浪多 息用于治疗细菌感染, 开创了 现代化学治疗的纪元。合成了 甾体药物、 半合成抗生素、 神经系统药物、 肿瘤治疗药物等 设计阶段2 0 世纪60 年代~旧的药物研发模式的困境“ 反应停” 事件各种相关技术, 尤其是生物技术的发展要求科学地进行设计—合理药物设计 药物发展各阶段的关系药物发现药物合成药物设计发现阶段发展阶段设计阶段 化学制药技术的研究范围研究、 设计和选用最安全、 最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科;也是研究、 选用适宜的中间体和确定优质、 高产的合成路线、 工艺原理和工业生产过程, 实现制药生产过程最优化化学制药工程师将化学制药技术研究的成果工程化。路线---过程优化---工程化 化学制药技术的研究过程与内容布洛芬系非甾体类抗炎药 有解热 、 镇痛及抗炎作用。用于减轻和消除扭伤、劳损、 下腰疼痛、 肩周炎、 滑囊炎、 肌腱及腱鞘炎、 痛经、 牙痛和术后疼痛、 类风湿性关节炎、 骨关节炎以及其它血清阴性(非类风湿性) 的关节疾病而致疼痛和炎症。 商品名: 芬必得通用名: 布洛芬(Ibuprofen)化学名: 异丁苯丙酸辅料包括为: 糖、 淀粉、 硬脂酸、 聚乙烯吡咯烷酮。OHOIbuprofen如何由小分子的化工基本原料经合适的化学转化过程得到结构确定、 质量符合要求的化学原料药? 药物生产工艺研究的过程合成路线的工业化生产工艺产工艺合成路线的工业化生目 标物的合成路线路线目 标物的合成目 标物的结构剖析剖析目 标物的结构Phase 1Phase 1Phase 2Phase 2Phase 3Phase 3制药的设备及车间车间制药的设备及Phase 4Phase 4路线---过程优化---工程化 布洛芬的合成路线文献报道的有几大类27条之多,可参照理想路线的标准逐一进行比较和评价。 实际有工业应用前景的仅以下几条:H3CCH3R=H3CCH3CH3COOHRCH3OOH3CCOOC2H5RRCH3CHORCH3OHRCH3COOHOHCHCl3/TEBARCOOHCH2H2/Pd-CCO/Pd2+RCH3OHOH3CRHClCH2COOC2H5/i-PrONa 原子利用率40.1 % 原子利用率77.4% “ 绿色合成”实际工业化生产的两条路线 具体的药物生产工艺研究过程工业生产工艺研究研究工业生产工艺中试放大研究(中试)(中试)中试放大研究实验室工艺研究(小试)(小试)实验室工艺研究Phase 1Phase 1Phase 2Phase 2Phase 3Phase 3最大的区别:投料量的大小和反应装置的不同。 投料量不同反应装备和过程不同 化学制药技术研究的内容及步骤1 .确定布洛芬的合成的路线(包括选取起始的原料和反应的条件)2.合成的工艺问题(小试—中试—工业化研究)获得布洛芬的最佳生产工艺条件?如何3 .设备及车间的问题怎样实现布洛芬的生产?路线---过程优化---工程化 本章核心内容2 .2 化学药物合成及工艺基本原理;2 .3 药物的生产及工艺优化;2 .4化学制药设备及车间工艺设计; 2. 2 化学药物合成及工艺基本原理合成路线设计 的重要性著名有机合成家R. B. woodward(1956)说:“在有机合成工作中有鼓舞, 有冒 险, 也有挑战, 其中还可能有巨 大的艺术”, 作为有机合成的“艺术性”, 就在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。 合成路线设计的基本要求1 .对各类、 各种基本有机反应的熟悉与掌握;2.逻辑思维能力, 对各步反应的选择和排列能运用自如;3 .“ 艺术” 药物合成路线设计的基本方法追溯求源法( 逆合成分析法) —E.J.Corey1 9 64年创立从药物分子的化学结构出发, 将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法,也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么, 用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、 中间体和其它易得的天然化合物为止。 药物合成路线的评价原则①反应步骤尽可能少;②每一步产率尽可能高;③反应条件尽可能温和;④中间及最终产物易分离纯化;⑤起始原料尽可能价廉易得、 反应时间短 工艺技术路线的评价和选择1 、 先进性原则2 、 适应性原则3 、 安全可靠性原则4、 法规适应性原则 化学制药分离工艺基本原理机械分离—非均相体系过滤、 沉降传质分离—均相体系—有质量传递,分为输送分离(速度分离)超滤、 反渗透、 电泳等扩散分离(平衡分离)蒸馏、 吸收、 萃取、 结晶、 吸附、 离子交换等。 2. 3 药物的生产及工艺优化2 .3 .1 概述2 .3 .2 制药工艺的小试研究2 .3 .3 制药工艺的中试研究 药物生产工艺研究的过程工业生产工艺研究研究工业生产工艺中试放大研究(中试)(中试)中试放大研究实验室工艺研究(小试)(小试)实验室工艺研究Phase 1Phase 1Phase 2Phase 2Phase 3Phase 3 影响制药工艺水平的因素1 、 反应物的浓度与配料比2 、 溶剂3 、 催化剂4、 能量的供给5 、 反应时间及反应终点的控制6 、 后处理7、 产品的纯化和检验 研究反应条件的实验方法单因素平行试验优选法多因素正交设计优选法均匀设计优选法单纯形优化法 2. 3. 2制药工艺的小试研究内容1 .实验室研究阶段, 尽快获得先导化合物及其衍生物;2 .小量试制阶段提出基本适合中试生产的合成路线①研究确定一条最佳合成工艺路线②用工业级原料代替化学试剂③原料和溶剂的回收套用④安全生产和环境卫生 2. 3. 3制药工艺的中试研究中试放大的作用中试放大的研究内容中试放大的方法中试放大的要求 工业化生产生产工业化药物合成工艺的研究工艺的研究药物合成药物合成工艺路线的确定路线的确定药物合成工艺?能否进行?还需哪些改进?中试放大药物工艺路线须具有工业生产价值 中试放大的研究内容1. 生产工艺路线的复审2. 设备材质与型式的选择3. 搅拌器形式与搅拌速度的考查4. 反应条件的进一步研究5. 工艺流程与操作方法的确定6. 原辅材料和中间体的质量控制 中试放大的方法:经验放大法相似放大法数学模拟放大法 中试放大的要求符合GMP规范美国规定, 在新药申请时需提供原料药中试生产的资料, 详细规定了 各种必备的资料, 需严格执行。具体内 容参见教材p27-28 2. 4化学制药设备及车间工艺设计2 .4.1 概述2 .4.2 设备材料及防腐(自学内容)2 .4.3 制药反应设备2 .4.4 车间工艺设计 一般合成原料药的生产过程原料原料预处理预处理产品产品产品分离及后处理产品分离及后处理化学反应化学反应中心环节对产品的收率和质量有决定性的影响。单元操作——物理过程 化学制药工艺与反应设备、 车间工艺的关系化学药品合成工艺反应设备 2. 4. 3. 1 反应器基本理论反应器的基本型式搅拌器的基本理论、 分类、 各自的优缺点2. 4. 3. 2 间歇搅拌釜式反应器制药工业中应用最多的反应器, 其结构、特点、 应用及相关问题2. 4. 3制药反应设备 不同规模的化学反应装置 实验室的化学反应——基本不考虑传递的影响工业规模的化学反应——传递过程成为主要矛盾工业化学反应过程——具有一定反应特性的物料在具有一定传递特性的设备中进行化学变化的过程, 反应好坏、 收率高低取决于:(1 ) 反应本身的特性(一反)(2)反应设备的特性, 即传递过程特性(三传)工业反应过程(宏观反应过程) ——化学反应与物理变化过程的综合, 涉及流体流动、 传热、 传质 (a) 釜式反应器;(b) 管式反应器;(c) 板式塔;(d) 填料塔;(e) 鼓泡塔;(f) 喷雾塔;(g) 固定床反应器;(h) 流化床反应器;实质是按传递过程的特征分类, 相同结构反应器内物料具有相同流动、 混和、 传质、 传热等特征。反应器的不同结构型式 反应器的不同结构型式 1. 分批(或称间歇) 式操作一次性加入反应物料, 在一定条件下, 经过一定的反应时间, 达到所要求的转化率时, 取出全部物料的生产过程。通常采用釜式反应器, 且反应过程中既无物料加入, 又无物料输出, 因此可视为恒容过程。由于药品的生产规模一般较小, 且品种多, 生产工艺复杂, 而间歇反应器具有装置简单、 操作方便、 适应性强等优点, 因此在制药工业有着广泛的应用。 向反应器中连续加入反应物料和取出产物的生产过程。属定态过程, 反应器内参数不随时间而改变,工艺参数在设备的任何一点不随时间而改变,产品质量稳定, 易于自动控制。适于大规模生产。2. 连续式操作 反应器内流体流动类型理想流动非理想流动全混流返混程度最大中间流部分返混平推流返混程度为零实际反应器 与 理想反应器 间歇反应器平推流反应器全混流反应器连续流动反应器理想流动反应器-操作方式完全没有返混返混极大(a)(b)(c) 三种最基本的反应器型式间歇操作搅拌釜连续操作搅拌釜连续操作管式反应器 特点:全部物料反应时间相同;物系参数(T.C) 随τ 而定;生产周期性进行;主要用于液相反应、 液固相反应或气液鼓泡反应。优点: 易于控制操作条件, 便于清洗, 适应性强缺点: 生产量小间歇操作搅拌釜 (BSTR) 连续操作搅拌釜特点:搅拌充分, 任一瞬间釜内各点的T 、 C一致, 出口物料T 、 C状态与器内相同。 物料连续进入、 流出。达到稳态时, 釜内反应物T 、 C不随τ 而变,CA0 、T只有一个值CA、 优点: 生产量大 缺点: 达到相同x, 所需的VR 较大。 连续操作管式反应器特点:反应物料连续加入、 流出;反应物沿流动方向前进,τ 是L 的函数 ;物系参数(T C P) 随空间而变 稳态时, 器内任一空间处物系参数不随τ 而变优点: 生产量大 2. 4. 3. 2间歇搅拌釜式反应器概述釜式反应器的基本结构釜式反应器的搅拌器搅拌釜式反应器的传热 间歇操作釜式反应器缺点: 设备生产效率低生产量小生产辅助时间较长优点: 结构简单, 加工方便传质效率高, 温度分布均匀, 便于控制和改变工艺条件操作灵活, 便于更换品种, 小批量生产化学药品的特点? ? 釜式反应器的结构釜式反应器的结构主要包括1.釜体2.搅拌装置3.轴封4.换热装置四大部分组成。 1. 釜式反应器的釜体结构釜式反应器的壳体结构包括筒体、 底、 盖(或称封头) 、 手孔或人孔、 视镜及各种工艺接管口等。 2. 釜式反应器的搅拌装置釜式反应器的的搅拌装置主要由搅拌轴和搅拌电机组成 常用搅拌器的型式、 结构和特点在化学制药工业中常用的搅拌装置是机械搅拌装置,典型的机械搅拌装置包括1、 搅拌器: 包括旋转的轴和装在轴上的叶轮;2、 辅助部件和附件: 包括密封装置、 减速箱、 搅拌电机、 支架、 挡板和导流筒等。搅拌器是实现搅拌操作的主要部件, 其主要的组成部分是叶轮, 它随旋转轴运动将机械能施加给液体, 并促使液体运动。 1. 螺旋浆式(推进式) 搅拌器 2. 涡轮式搅拌器 3. 浆式搅拌器 4. 框式和锚式搅拌器 5. 螺带式搅拌器和螺杆式搅拌器螺带式搅拌器,常用扁钢按螺旋形绕成, 直径较大 常用搅拌器的型式、 结构和特点小直径高转速搅拌器大直径低转速搅拌器推进式搅拌器螺带式搅拌器浆式搅拌器涡轮式搅拌器锚式和框式搅拌器适用于高粘度液体适用于低粘度液体 釜式反应器的换热装置 夹套式夹套的高度取决于传热面积, 而传热面积由工艺要求确定。夹套高度一般应高于料液的高度, 应比釜内液面高出50-100mm左右, 以保证传热。夹套是套在反应器筒体外面能形成密封空间的容器, 既简单又方便。夹套上有传热介质的进出口 蛇管式当工艺需要的传热面积大, 单靠夹套传热不能满足要求时,或者是反应器内壁衬有橡胶、 瓷砖等非金属材料时,可采用蛇管、 插入套管、插入D形管等传热。 2. 4. 4 车间工艺设计 2. 4. 4 车间工艺设计2 .4.4.1 工艺流程设计2 .4.4.2 物料衡算及能量衡算2 .4.4.3 车间布置和管路设计2 .4.4.4 非工艺设计基础2 .4.4.5 生活间的设计2 .4.4.6 环境保护设计的先后次序 工艺流程设计a 工艺流程框图b 设备流程图c 物料流程图d 带控制点的流程图e 带控制点的施工流程图逐步细化 ①、 工艺流程框图①、 工艺流程框图主要内容:物料由原料转变为成品的全部过程。原料及中间体流向采用化学反应和单元过程的名称 : 以一定几何图形表示的设备示意图 设备之间的竖向关系 全部原料, 中间体及三废名称及流向 必要的文字注释②、 设备工艺流程图 工艺流程图完成之后进行的定量设计框图—表示过程名称, 流程号及物料组成和数量,分三纵行:左中右副产物+三废原料及中间产物工艺过程、 主产物③、 物料流程图 初设阶段——车间布置的依据施工图阶段——管道设计的依据物料流程图+ 工艺设备设计+ 自控设计组成——物料流程、 设备一览表, 图例, 图签, 图框。④、 带控制点工艺流程图 2. 4. 4. 2 物料衡算及能量衡算物料衡算——计算进入与离开某一过程或反应器的各种物料的数量、 组分以及组分的含量即产品的质量、 原辅材料的消耗量、 副产物量、“三废”排放量, 水、 电、 蒸汽消耗量等。物料衡算是化工计算中最基本, 也是最重要的内容之一。 它也是能量衡算的基础。 2. 4. 4. 3 车间布置和管路设计一、车间布置的重要性和任务1 、 重要性——车间工艺设计的重要环节之一2、 任务: a、 确定车间的火灾管理类别、 级别及卫生标准。b、 确定车间建筑物和露天场所的主要尺寸,对生产、 辅助及行政生活区域位置作出安排。c、 确定全部工艺设备的固定位置。 车间组成:1 .生产部分2. 辅助生产部分3 . 行政-生活部分 GMP与“精烘包”工序设计 中心思想——任何药品质量的形成是设计和生产出来的, 而非检验出来的。必须以预防为主, 在生产过程中建立质量保证体系, 实行全面质量管理硬件——厂房、 设备、 环境软件—先进可靠的生产工艺, 严格的生产管理制度及质量控制GMP制度对药厂设计的指导意义 “精烘包”——原料药生产最后工序, 影响成品质量的关键步骤精——精制(粗品溶解、 脱色、 过滤、 重结晶、 过滤或浓缩液无菌过滤)烘——干燥、 粉碎、 筛分或喷雾干燥;包——包装与普通的工序相比有特殊的要求。精烘包工序设计 管道设计 原则:1 、 满足工艺、 安装检修的需要2 、 安全、 整齐、 美观3 、 在满足1 、 2 的前体下, 投资最省,经常性费用支出最小。管道布置的一般原则 非工艺设计基础防火防爆安全 卫生 生产的火灾危险性分类——按照生产过程中, 使用或产生的物质的危险性分类(甲乙丙丁戊五类)以上不同性质的生产, 应按火灾危险性较大的部分分类。对甲乙类厂房, 必须采用相应的防火防爆措施。防火防爆 厂房的防爆(一) 、 采用框架防爆结构(二) 、 设置泄压面积(三) 、 合理布置(四) 、 设备安全出口(五) 、 杜绝火源 压力容器的安全装置 (1) 安全阀 (2) 爆破片 (3) 易熔合金塞 (4) 压力表 环境保护 防治污染的主要措施1 . 首先, 从源头入手, 采用绿色生产工艺;2 . 其次, 对排放的污染物综合利用;3 . 最后, 对污染物进行无害化处理。 2. 5 化学药物生产现状和发展前景 化学药物进展与发展趋势全球有80多亿美元的原料药产品来源于合同生产;原料药企业购并重组频繁, 跨国药业越来越多地采取与发展中国家联合经营的方式;生产两极分化, 西欧国家主要生产专利名药物, 中、 印则集中生产通用名药物;依靠先进的技术和成熟的生产工艺, 拓展市场需求量大的O T C 领域药物是当前主要发展方向。 我国化学原料药现状世界第二大原料药生产国, 仅次于美国。占世界份额的22% 。主要为: 抗生素、 解热镇痛药、 生化药、 维生素、 氨基酸等。维生素C、 扑热息痛(对乙酰氨基酚) 、 阿司匹林、 地塞米松等。大部分是技术含量、 利润小、 污染大的品种。 前景与出路加强创新药物的研制, 提高药物研发的能力,培育相关的研究机构和人才培育大型的医药企业, 参与国际竞争结合我国国情, 重点从某些领域突破化学制药技术在其中的重要作用 本章思考题 有人说: “ 化学药物已经过时了 , 现在是天然药物和生物药物的时代。 因此, 没必要学习化学制药的相关知识。 ” 你是否同意这种观点? 说明理由。 如果让你来负责某一个化学药物生产车间的建设从立项到最终投产的全过程, 你觉得应该如何分步进行?

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